当初，汉武帝二十九岁时才有了长子刘据，甚爱之。刘据长大后，性格仁慈宽厚、温和谨慎，汉武帝嫌他“不类己”，皇后太子宠浸衰，常有不自安之意。汉武帝察觉后，对大将军卫青说：“我朝有很多事都还处于草创阶段，再加上周围的外族对我国的侵扰不断，朕如不变更制度，后代就将失去准则依据；如不出师征伐，天下就不能安定，因此不能不使百姓们受些劳苦。但倘若后代也像朕这样去做，就等于重蹈了秦朝灭亡的覆辙。太子性格稳重好静，肯定能安定天下，不会让朕忧虑。要找一个能够以文治国的君主，还能有谁比太子更强呢！听说皇后和太子有不安的感觉，难道真是如此吗？你可以把朕的意思转告他们。”卫青叩头感谢。皇后卫子夫听说后，特意摘掉首饰向汉武帝请罪。后来，每当太子劝阻征伐四方时，汉武帝就笑着说：“吾当其劳，以逸遗汝，不亦可乎！”
武帝每次出外巡游，经常将留下的事交付给太子，宫中事务交付给皇后。如果有所裁决，待汉武帝回来后就将其中最重要的向他报告，汉武帝也没有不同意的，有时甚至不过问。
武帝用法严厉，任用的多是严苛残酷的官吏；而太子待人宽厚，经常将一些他认为处罚过重的事从轻发落。太子这样做虽然得百姓之心，但那些执法大臣都不高兴。皇后害怕长此下去会获罪，经常告诫太子，应注意顺从皇上的意思，不应擅自有所纵容宽赦。汉武帝听说后，认为太子是对的，而皇后不对。群臣宽厚长者皆附太子，而深酷用法者皆毁之；邪臣多党与，故太子誉少而毁多。卫青薨，臣下无复外家为据，竞欲构太子。［群臣中，为人宽厚的都依附太子。而用法严苛的则都诋毁太子。由于奸邪的臣子大多结党，所以为太子说好话的少，说坏话的多。卫青去世后，那些臣子认为太子不再有母亲娘家的靠山，便竞相陷害太子。
汉武帝与儿子们很少在一起，与皇后也难得见面。一次，太子进宫谒见皇后，太阳都转过去半天了，才从宫中出来。黄门苏文向汉武帝报告说：“太子调戏宫女。”于是汉武帝将太子宫中的宫女增加到二百人。后来太子知道了这件事，便对苏文怀恨。苏文与小黄门常融、王弼等经常暗中寻找太子的过失，然后再去添枝加叶地向汉武帝报告。对此，皇后恨得咬牙切齿，让太子禀明皇上杀死苏文等人。太子说：“第勿为过，何畏文等！上聪明，不信邪佞，不足忧也！（只要我不做错事，又何必怕苏文等人！皇上圣明，不会相信邪恶谗言，用不着忧虑。）”有一次，汉武帝感到身体有点不舒服，派常融去召太子，常融回来后对汉武帝言道：“太子面带喜色。”汉武帝默然无语。及至太子来到，汉武帝观其神色，见他脸上有泪痕，却强装有说有笑，汉武帝感到很奇怪，再暗中查问，才得知事情真相，于是将常融处死。皇后自己也小心防备，远避嫌疑，所以尽管已有很长时间不再得宠，却仍能使汉武帝以礼相待。
丞相公孙贺之子公孙敬声，时任太仆，为人骄奢不奉法，擅自动用军费1900万钱，事败后被捕下狱。时值武帝下诏通缉阳陵大侠（此大侠非彼大侠，是汉代的黑社会）朱世安，公孙贺为赎儿子之罪，请求皇帝让他追捕，武帝允诺。公孙贺历经艰辛，将朱世安捕获移送朝廷，其子之罪将以赦免。孰料朱世安怀恨在心，笑曰： “丞相祸及宗矣。南山之竹不足受我辞，斜谷之木不足为我械。”丞相把祸事引到自己家族里了，终南山的竹子写不尽我要告发的罪状，斜谷里的树木也不够制作被牵连的人所用的桎梏。于是他在狱中上书朝廷，声称公孙敬声与武帝女儿阳石公主私通，且在皇帝专用驰道上埋藏木人以诅咒皇帝等事件。当时的人对巫蛊深信不疑，武帝大怒，最后公孙贺父子死狱中，满门抄斩。阳石公主、诸邑公主，卫青之子长平侯卫伉相继被牵连入内，被杀。
这时，方士和各类神巫多聚集在京师长安，大都是以左道旁门的奇幻邪术迷惑众人，无所不为。一些女巫来于宫中，教宫中美人躲避灾难的办法，在每间屋里都埋上木头人，进行祭祀。因相互妒忌争吵时，就轮番告发对方诅咒皇上、大逆不道。汉武帝大怒，将被告发的人处死，后宫妃嫔、宫女以及受牵连的大臣共杀了数百人。汉武帝产生疑心以后，有一次，在白天小睡，梦见有好几千木头人手持棍棒想要袭击他，霍然惊醒，从此感到身体不舒服，精神恍惚，记忆力大减。江充与太子及皇后有嫌隙，见汉武帝年纪已老，害怕皇上去世后被太子诛杀，便定下奸谋，说皇上的病是因为有巫蛊作祟造成的。于是汉武帝派江充为使者，负责查出巫蛊案。江充率领胡人巫师到各处掘地寻找木头人，并逮捕了那些用巫术害人，夜间守祷祝及自称能见到鬼魂的人，又命人事先在一些地方洒上血污，然后对被捕之人进行审讯，将那些染上血污的地方指为他们以邪术害人之处，并施以铁钳烧灼之刑，强迫他们认罪。于是百姓们相互诬指对方用巫蛊害人；官吏则每每参劾别人为大逆不道。从京师长安、三辅地区到各郡、国，因此而死的先后共有数万人。
武帝命宠臣江充为使者治巫蛊，江充与太子刘据有隙，遂陷害太子，江充是一个心狠手辣的家伙，他与案道侯韩说、宦官苏文等四人，到处发掘木头人，并且还用烧红了的铁器钳人、烙人，强迫人们招供。不管是谁，只要被江充扣上“诅咒皇帝”的罪名，就不能活命。没过多少日子，他就诛杀了好几万人。
在这场惨案中，丞相公孙贺一家，还有阳石公主、诸邑公主，长平侯卫伉都被汉武帝斩杀了。江充见汉武帝居然可以对自己的亲生女儿下毒手，就更加放心大胆地干起来。他让巫师对汉武帝说：“皇宫里有人诅咒皇上，蛊气很重，若不把那些木头人挖出来，皇上的病就好不了。”
于是，汉武帝就委派江充带着一大批人到皇宫里来发掘桐木人。他们先从跟汉武帝疏远的后宫开始，一直搜查到卫皇后和太子刘据的住室，各处的地面都被纵横翻起，以致太子和皇后连放床的地方都没有了。为了陷害太子刘据，江充趁别人不注意，把事先准备好的桐木人拿出来，大肆宣扬说：“在太子宫里挖掘出来的桐木人最多，还发现了太子书写的帛书，上面写着诅咒皇上的话。我们应该马上奏明皇上，办他的死罪。”此时汉武帝在甘泉宫养病，不在长安。
太子刘据召问少傅石德，身为太子师傅的石德惧怕自己受诛连，说：“丞相公孙贺一家、两位公主、长平侯卫伉都因为巫蛊死了，现在在太子的宫里挖出桐木人，不知巫置之邪，将实有也，无以自明（不知是巫师放置的还是确实有，我们自己是无法解释清楚的），且上疾在甘泉，皇后及家吏请问皆不报，上存亡未可知，而奸臣如此，太子将不念秦扶苏事耶？（而且皇上在甘泉宫养病，皇后和我们派去的人都被拦住不报，现在根本见不到皇上，甚至连皇上在不在了都不知道，奸臣做出这些事，难道太子忘了秦朝的太子扶苏是怎么死的吗？）”建议太子越权行事，拘捕江充等人及追查他们的阴谋，太子在情急下同意石德所言。
征和二年（前91年）七月壬午，太子派人假冒使者收捕江充等人。江充助手韩说怀疑使者身份，不肯受诏，被来人杀了。太子派人禀告皇后，又分发武器给侍卫。太子向百官宣布江充谋反，把江充杀了。当时江充另一助手苏文逃到武帝处，向武帝控诉太子，武帝开始并不相信此说，派使者召太子，但使者不敢到太子那里，回报武帝说“太子反已成，欲斩臣，臣逃归。”武帝大怒，下令丞相刘屈髦率兵平乱。太子来到北军军营南门之外，站在车上，将护北军使者任安召出，颁与符节，命令任安发兵。但任安拜受符节后，却返回营中，闭门不出。太子带人离去，将长安四市的市民约数万人强行武装起来，到长乐宫西门外，正遇到丞相刘屈髦率领的军队，与丞相军激战五日，死者数万人。长安城有流言说太子谋反，所以人们不敢依附太子，而丞相一边的兵力却不断加强，最终，太子势孤力弱而兵败，唯有逃离长安。
守门官田仁放太子逃出长安，丞相刘屈髦要杀田仁，御史大夫暴胜之对丞相说：“司直为朝廷二千石大员，理应先行奏请，怎能擅自斩杀呢！”于是丞相将田仁释放。汉武帝听说后大发雷霆，将暴胜之逮捕治罪，责问他道：“司直放走谋反的人，丞相杀他，是执行国家的法律，你为什么要擅加阻止？”暴胜之惶恐不安，自杀而死。武帝诏遣宗正刘长乐、执金吾刘敢奉策收皇后玺绶，卫子夫选择了自杀。武帝认为，任安是老官吏，见出现战乱之事，想坐观成败，看谁取胜就归附谁，对朝廷怀有二心，因此将任安与田仁一同腰斩，汉武帝因马通擒获如侯，封其为重合侯；长安男子景建跟随马通，擒获石德，封其为德侯；商丘成奋力战斗，擒获张光，封其侯。太子的众门客，因曾经出入宫门，所以一律处死；凡是跟随太子发兵谋反的，一律按谋反罪灭族；各级官吏和兵卒凡非出于本心，而被太子挟迫的，一律放逐到敦煌郡。因太子逃亡在外，所以开始在长安各城门设置屯守军队。
汉武帝愤怒异常，群臣感到忧虑和恐惧，不知如何是好。壶关三老令孤茂上书汉武帝为太子申冤说：“我听说：父亲就好比是天，母亲就好比是地，儿子就好比是天地间的万物，所以只有上天平静，大地安然，万物才能茂盛；只有父慈，母爱，儿子才能孝顺。如今皇太子本是汉朝的合法继承人，将承继万世大业，执行祖宗的重托，论关系又是皇上的嫡长子。江充本为一介平民，不过是个市井中的奴才罢了，陛下却对他尊显重用，让他挟至尊之命来迫害皇太子，纠集一批奸邪小人，对皇太子进行欺诈栽赃、逼迫陷害，使陛下与太子的父子至亲关系隔塞不通。
太子进则不得见上，退则困于乱臣，独冤结而无告，不忍忿忿之心，起而杀充，恐惧逋逃，子盗父兵，以救难自免耳；臣窃以为无邪心。（太子进则不能面见皇上，退则被乱臣的陷害困扰，独自蒙冤，无处申诉，忍不住忿恨的心情，起而杀死江充，却又害怕皇上降罪，被迫逃亡。太子作为陛下的儿子，盗用父亲的军队，不过是为了救难，使自己免遭别人的陷害罢了，臣认为并非有什么险恶的用心）。《诗经》上说：‘绿蝇往来落篱笆，谦谦君子不信谗。否则谗言无休止，天下必然出大乱。’以往，江充曾以谗言害死赵太子，天下人无不知晓。而今陛下不加调查，就过分地责备太子，发雷霆之怒，征调大军追捕太子，还命丞相亲自指挥，致使智慧之人不敢进言，善辩之士难以张口，我心中实在感到痛惜。希望陛下放宽心怀，平心静气，不要苛求自己的亲人，不要对太子的错误耿耿于怀，立即结束对太子的征讨，不要让太子长期逃亡在外！我以对陛下的一片忠心，随时准备献出我短暂的性命，待罪于建章宫外。”奏章递上去，汉武帝见到后受到感动而醒悟，但还没有公开颁布赦免。
太子向东逃到湖县（今河南灵宝西），隐藏在泉鸠里。主人家境贫寒，经常织卖草鞋来奉养太子。太子有一位以前相识的人住在湖县，听说很富有，太子派人去叫他，于是消息泄露。八月辛亥（初八），地方官围捕太子。太子知道自己难以逃脱，便回到屋中，紧闭房门，自缢而死。前来搜捕的兵卒中，有一山阳男子名叫张富昌，用脚踹开房门。新安县令史李寿跑上前去，将太子抱住解下。主人与搜捕太子的人格斗而死，二位皇孙也一同遇害。 太子有三子一女，史书留名的是史皇孙刘进（即刘询之父），全部因巫蛊之乱而遇害，只留下一位孙子刘病已，后改名刘询，为汉宣帝。
官吏和百姓以巫蛊害人罪相互告发的，经过调查发现多为有不实。上颇知太子惶恐无他意，会高寝郎田千秋上急变，讼太子冤曰：“子弄父兵，罪当笞；天子之子过误杀人，当何罢哉！臣尝梦见一白头翁教臣言。”于是汉武帝霍然醒悟，立即就任命田千秋为大鸿胪，并下令将江充满门抄斩，将苏文烧死在横桥之上。曾在泉鸠里对太子兵刃相加的人，最初被任命为北地太守，后也遭满门抄斩。上怜太子无辜，就派人在湖县修建了一座宫殿，叫作“思子宫”，又造了一座高台，叫作 “归来望思之台”，借以寄托他对太子刘据和那两个孙子的思念，天下闻而悲之。
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